Liệu pháp tế bào CAR-T
Liệu pháp CAR-T là phương pháp điều trị miễn dịch ung thư, trong đó tế bào T của chính bệnh nhân được cải biến rồi truyền trở lại cơ thể. Hiện nay, liệu pháp này chủ yếu được sử dụng cho một số bệnh ung thư máu tái phát hoặc kháng trị. Liệu pháp đã có nhiều ứng dụng lâm sàng trong bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B, một số u lympho tế bào B và đa u tủy xương.
Liệu pháp CAR-T giải quyết vấn đề gì
CAR-T là viết tắt của tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm. Tế bào T vốn là thành viên quan trọng trong hệ miễn dịch, chịu trách nhiệm nhận diện và tấn công các tế bào bất thường, nhưng tế bào ung thư đôi khi có thể "ngụy trang" để trốn tránh sự nhận diện của hệ miễn dịch.
Ý tưởng của liệu pháp CAR-T là: trước tiên thu thập tế bào T từ máu bệnh nhân, sau đó sử dụng kỹ thuật di truyền bên ngoài cơ thể để gắn cho tế bào T một "thiết bị nhận diện", giúp nó dễ dàng nhận ra các dấu ấn đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư. Sau khi được nuôi cấy và tăng sinh, những tế bào T đã được cải biến này sẽ được truyền trở lại cơ thể bệnh nhân, giúp hệ miễn dịch tấn công tế bào ung thư.
Hiện nay, lĩnh vực ứng dụng thành thục nhất của liệu pháp CAR-T là các khối u ác tính hệ tạo máu, đặc biệt là bệnh bạch cầu, u lympho có nguồn gốc tế bào B, và một phần đa u tủy xương. Đối với các khối u đặc như ung thư phổi, ung thư gan, ung thư tuyến tụy, u thần kinh đệm não, CAR-T vẫn đối mặt với các vấn đề như lựa chọn đích, vi môi trường khối u, khó khăn trong việc tế bào xâm nhập vào mô khối u, và ứng dụng lâm sàng còn khá hạn chế.
Nguyên lý của liệu pháp CAR-T
Có thể hiểu tế bào CAR-T như những tế bào miễn dịch đã được "huấn luyện và trang bị". Cấu trúc cốt lõi của nó thường bao gồm ba phần:
Một là phần nhận diện kháng nguyên khối u, giúp tế bào T tìm thấy tế bào ung thư mang dấu ấn đặc hiệu; hai là cấu trúc xuyên màng, tương đương cầu nối kết nối nhận diện bên ngoài và phản ứng bên trong; ba là cấu trúc tín hiệu nội bào, chịu trách nhiệm kích hoạt tế bào T, khiến nó tăng sinh, giải phóng chất tiêu diệt và tấn công tế bào đích.
CAR-T có một đặc điểm quan trọng: nó nhận diện tế bào ung thư không hoàn toàn phụ thuộc vào con đường MHC mà tế bào T truyền thống cần. Điều này giúp nó có thể phát huy tác dụng trong một số trường hợp tế bào ung thư trốn thoát miễn dịch.
Tuy nhiên, điều này cũng đặt ra một vấn đề then chốt: đích nhắm phải được chọn đủ chính xác. Nếu cả tế bào ung thư và tế bào bình thường đều biểu hiện cùng một đích, tế bào CAR-T có thể tấn công tế bào bình thường, gây tổn thương ngoài mục tiêu.
Lợi ích mà liệu pháp CAR-T mang lại
Liệu pháp CAR-T đã cho thấy giá trị điều trị rõ rệt trong một số bệnh ung thư máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có kết quả điều trị trước đó không tốt, tái phát hoặc kháng trị.
Trong bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B tái phát hoặc kháng trị, CD19 là đích điều trị thường được sử dụng. Một số bệnh nhân có thể đạt được lui bệnh sau khi dùng CAR-T nhắm CD19. Đối với những bệnh nhân tái phát sau điều trị đích CD19, các đích mới như CD22 cũng đang được khám phá trong lâm sàng.
Trong u lympho không Hodgkin, đặc biệt là một số u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc kháng trị, CAR-T nhắm CD19 đã trở thành một trong những lựa chọn điều trị quan trọng. Một số bệnh nhân sau điều trị có gánh nặng khối u giảm, thậm chí đạt được lui bệnh hoàn toàn.
Trong đa u tủy xương, BCMA hiện là đích CAR-T được quan tâm nhiều nhất. Một số sản phẩm CAR-T nhắm BCMA đã được sử dụng cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị, một số bệnh nhân có thể đạt được lui bệnh sâu.
Đối với bệnh nhân, ý nghĩa của CAR-T là: nó cung cấp một con đường điều trị mới cho những bệnh nhân ung thư máu có hiệu quả điều trị truyền thống hạn chế. Nhưng nó không đảm bảo hiệu quả cho mọi bệnh nhân, cũng không đảm bảo không tái phát lâu dài.
Liệu pháp CAR-T phù hợp với những bệnh nhân nào
Hiện nay, liệu pháp CAR-T chủ yếu được cân nhắc cho một số bệnh nhân ung thư máu tái phát hoặc kháng trị, bao gồm:
Bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B, đặc biệt là những người tái phát hoặc kém đáp ứng sau điều trị thông thường; một số bệnh nhân u lympho tế bào B tái phát hoặc kháng trị; một số bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị.
Việc có phù hợp với CAR-T hay không không chỉ dựa vào tên bệnh, mà còn phải xem tế bào ung thư có biểu hiện đích tương ứng hay không, ví dụ CD19, CD22, BCMA; tình trạng cơ thể bệnh nhân có chịu đựng được điều trị không; tiền sử điều trị, gánh nặng khối u, nguy cơ nhiễm trùng, chức năng gan thận, chức năng tim phổi có cho phép bước vào quy trình điều trị hay không.
Quá trình điều trị CAR-T
Bệnh nhân thường cần được đánh giá trước, bao gồm phân loại bệnh, xét nghiệm đích, kiểm tra tình trạng cơ thể và sàng lọc nhiễm trùng. Sau khi đủ điều kiện, bác sĩ sẽ thu thập tế bào miễn dịch từ máu ngoại vi của bệnh nhân, sau đó phân lập tế bào T trong phòng thí nghiệm và sử dụng phương pháp kỹ thuật di truyền để tế bào T biểu hiện cấu trúc CAR đặc hiệu.
Tế bào T đã được cải biến cần được tăng sinh đến số lượng nhất định bên ngoài cơ thể và hoàn thành kiểm tra chất lượng. Trước khi truyền trở lại, bệnh nhân thường cần được điều trị tiền xử lý loại bỏ tế bào lympho, nhằm tạo điều kiện cho tế bào CAR-T tăng sinh trong cơ thể.
Sau khi truyền tế bào CAR-T, các nguy cơ sớm sau điều trị chủ yếu tập trung vào hội chứng giải phóng cytokine, độc tính thần kinh, nhiễm trùng, giảm tế bào máu. Nhiều trung tâm yêu cầu bệnh nhân ở lại viện hoặc gần viện trong một thời gian nhất định sau điều trị để kịp thời xử lý khi có vấn đề.
Rủi ro và hạn chế của liệu pháp CAR-T
Phổ biến nhất và cần cảnh giác nhất là hội chứng giải phóng cytokine, tức là khi một lượng lớn tế bào miễn dịch được kích hoạt sẽ giải phóng các yếu tố viêm, gây phản ứng viêm toàn thân. Nhẹ có thể biểu hiện sốt, mệt mỏi, đau cơ, buồn nôn; nặng có thể xuất hiện hạ huyết áp, thiếu oxy, khó thở, sốc, rối loạn đông máu thậm chí suy chức năng cơ quan.
Độc tính thần kinh cũng là rủi ro quan trọng, bệnh nhân có thể xuất hiện giảm tập trung, lú lẫn, rối loạn ngôn ngữ, buồn ngủ, động kinh, nặng có thể xuất hiện phù não và các tình trạng đe dọa tính mạng.
Giảm tế bào máu và nhiễm trùng cũng khá phổ biến. Tiền xử lý trước điều trị CAR-T, suy giảm chức năng miễn dịch do các điều trị trước đó, cũng như tình trạng giảm globulin miễn dịch do CAR-T tấn công tế bào B bình thường, đều có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Một số bệnh nhân cần điều trị thay thế globulin miễn dịch, điều trị chống nhiễm trùng hoặc hỗ trợ truyền máu.
CAR-T cũng tồn tại vấn đề tái phát. Một số bệnh nhân sau điều trị lui bệnh, nhưng tế bào ung thư có thể tái phát trở lại thông qua các cách như mất đích, thay đổi biểu hiện kháng nguyên, trốn thoát miễn dịch. Ví dụ sau điều trị đích CD19, một số bệnh nhân khi tái phát tế bào ung thư có thể không còn biểu hiện CD19, khiến CAR-T ban đầu khó tiếp tục nhận diện.
Bệnh nhân và gia đình nên nhìn nhận liệu pháp CAR-T như thế nào
Liệu pháp CAR-T là tiến bộ quan trọng trong điều trị miễn dịch ung thư, đặc biệt mang lại cơ hội mới cho một số bệnh nhân ung thư máu tái phát hoặc kháng trị. Nhưng nó không phải dùng được cho mọi loại ung thư, cũng không phải mọi bệnh nhân đều đạt được kết quả giống nhau.
Bệnh nhân và gia đình trước khi cân nhắc CAR-T nên tập trung xác nhận với bác sĩ một số vấn đề: bệnh của mình có thuộc loại đã ứng dụng khá thành thục không; tế bào ung thư có biểu hiện đích phù hợp không; tình trạng điều trị trước đó có ảnh hưởng đến việc sản xuất và hiệu quả CAR-T không; tình trạng cơ thể hiện tại có chịu đựng được điều trị không; sau điều trị có thể có những rủi ro cấp tính nào; nếu lui bệnh có cần ghép tế bào gốc, điều trị duy trì hoặc theo dõi lâu dài không.
Câu hỏi thường gặp FAQ
Q1: Liệu pháp CAR-T có thực sự hiệu quả không?
Đối với một số bệnh nhân ung thư máu tái phát hoặc kháng trị, liệu pháp CAR-T có thể mang lại sự lui bệnh rõ rệt, đặc biệt là một số bệnh bạch cầu tế bào B, u lympho tế bào B và đa u tủy xương. Nhưng hiệu quả khác nhau tùy theo loại bệnh, đích, gánh nặng khối u, điều trị trước đó và tình trạng cơ thể bệnh nhân, không thể đảm bảo hiệu quả cho tất cả mọi người.
Q2: Liệu pháp CAR-T có phù hợp với mọi bệnh nhân ung thư không?
Không phù hợp. Hiện nay CAR-T chủ yếu được áp dụng cho một số bệnh ung thư máu. Đối với đa số khối u đặc, vẫn tồn tại các vấn đề như đích không đủ lý tưởng, tế bào khó xâm nhập vào mô khối u, vi môi trường khối u ức chế phản ứng miễn dịch.
Q3: Điều trị CAR-T có những rủi ro gì?
Rủi ro chính bao gồm hội chứng giải phóng cytokine, độc tính thần kinh, giảm tế bào máu, nhiễm trùng, giảm globulin miễn dịch, hội chứng ly giải khối u. Trong trường hợp nặng có thể đe dọa tính mạng, vì vậy điều trị phải được thực hiện dưới sự giám sát của đội ngũ y tế có kinh nghiệm và điều kiện theo dõi chuẩn mực.
Q4: Sau điều trị CAR-T có bị tái phát không?
Có khả năng. Một số bệnh nhân dù đạt được lui bệnh, vẫn có thể tái phát do mất đích, đột biến tế bào ung thư, thời gian tồn tại của tế bào CAR-T trong cơ thể không đủ dài. Vì vậy, sau điều trị vẫn cần theo dõi lâu dài, khi cần bác sĩ sẽ cân nhắc các điều trị củng cố hoặc tiếp theo.
Q5: Trước khi làm CAR-T nên hỏi bác sĩ những câu hỏi gì?
Bệnh của tôi có phù hợp với CAR-T không? Kết quả xét nghiệm đích tế bào ung thư là gì? Thời gian chuẩn bị và chờ đợi dự kiến bao lâu? Trong quá trình điều trị cần cảnh giác nhất những rủi ro nào? Sau điều trị theo dõi như thế nào? Nếu không hiệu quả hoặc tái phát, còn những phương án tiếp theo nào?
